西安交大徐光魁教授课题组 Sci. Adv.: 频率依赖的细胞标度律流变学转变特性

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细胞是一种活性软材料，表现出兼具固体弹性和流体粘性的力学特性。诸多实验表明，在10^-2 - 10² Hz的低频范围内，细胞的复模量是关于频率的弱幂律形式，此时，储能模量和耗能模量的标度律指数近似，都集中在0.1 ~ 0.3范围内。然而，随着频率的进一步增加，细胞的复模量与频率之间的弱幂律关系被打破，耗能模量对频率的依赖高于储能模量。目前，关于细胞的粘弹性力学响应的研究主要考虑其在阶跃应力下的蠕变响应、阶跃应变作用下的松弛响应以及其在低频情况下的复模量变化，针对细胞高频下的粘弹性力学响应研究较少。此外，细胞在低频和高频下粘弹性力学响应的差异以及其潜在的形成机制尚不清楚。

为了探究细胞在不同频率尺度下的流变学行为，西安交通大学徐光魁教授联合南洋理工大学高华健教授通过考虑细胞骨架的多级结构特征，建立了细胞的自相似多级结构模型（图 1），结合实验结果发现：在低频率下，细胞的储能模量和耗能模量均表现出对频率的弱幂律依赖性；在高频下，储能模量近似为常数，而耗能模量与频率成线性关系。此外，自相似多级结构模型的转折频率可以描述不同细胞状态或类型的粘弹性力学响应差异，还可以定量地表征恶性肿瘤细胞与健康细胞的差异。

图 1 细胞的自相似多级结构模型

自相似多级结构模型在不同频率尺度下的动力学行为

细胞的流变学行为从低频到高频发生了极大的变化，理解细胞在不同频率尺度下的流变学行为对于理解细胞分化、识别以及诊断等具有非常重要的意义。基于自相似多级结构模型可以得到细胞在不同频率尺度下的流变学特性。在低频情况下， 频率足够小时（），细胞的复模量可以简化为：，高频下，细胞的复模量则可以简化为：。通过对自相似多级结构在不同频率尺度下的流变学行为（图 2 ）分析可以发现：对于每一级结构模型，低频下其储能模量和耗能模量均为频率的幂律形式。而当频率足够大时，其储能模量趋于常数，而耗能模量则正比于加载频率。此外，对于第三级结构模型来说，在低频下耗能模量要远小于储能模量，而随着频率的增加，由于储能模量不再增加，而耗能模量随频率的增加迅速增加，这使得储能模量与耗能模量会相交于一点，之后耗能模量逐步高于储能模量。这个交叉点具有非常重要的意义，该点所对应的标度律指数为0.5，它代表了细胞粘弹性特性更像流体和更像固体的临界点，交叉点之前，储能模量高于耗能模量，细胞更像固体；交叉点之后，细胞的粘性占据主导，细胞更像流体。从复模量的结果来看，多级结构的自相似性不仅仅体现在它们具有相似的结构特征，其流变学特性也具有自相似性。

图 2 自相似多级结构模型在不同频率下的流变学行为

不同细胞在不同频率尺度下的动力学行为

细胞在不同时间尺度上表现出不同的力学特性，因此相应地，细胞在不同频率尺度内所表现出的力学特性也是不同的。细胞的粘弹性力学响应是由细胞骨架的力学性能、结构以及外部压力引起的生物化学变化决定的。在不同的频率或者时间尺度上不同的机制支配着细胞的动力学行为，因此获得完整的细胞动力学行为特性是极为重要的。目前，关于细胞在不同频率或时间尺度下的力学特性的划分问题并不明确。这里，通过结合细胞的自相似多级结构模型根据频域内细胞的复模量以及损耗角正切值的变化可以将多种不同细胞在频域内的粘弹性力学行为划分为三个区域。如图3所示，他们以人气道平滑肌细胞和支气管上皮细胞为例，给出了细胞在频域内的流变学特性的区域划分示意图。总体来看，细胞在整个频率范围内的流变行为可以分为三个区域：损耗角正切为常值（区域I），损耗角正切大于1（区域III）以及过渡区域（区域II）。区域I所对应的频率较低（HASM细胞为10^-2-10¹ Hz；BEAS-2B细胞为10^-1-10¹ Hz），此时，细胞的储能模量和耗能模量均表现出对频率的弱幂律依赖，（HASM细胞的标度律指数为0.16，BEAS-2B细胞为0.20）。对于大部分细胞来讲，标度律指数的范围在在0.1和0.3之间，所对应的损耗角正切值也为常数。此时，细胞的力学特性更接近于固体。在区域II中，频率进一步增加（HASM细胞为10¹ - 10³ Hz；BEAS-2B细胞为10¹ – 10² Hz），损耗角正切也随之增加，这意味着耗能模量的增加速度比储能模量快。在区域II中，尽管细胞的标度律指数仍小于0.5，但是其表现出了由更像固体的特性向更像流体特性的转变趋势。在区域III中，此时的频率足够高（HASM细胞>10³ Hz；BEAS-2B细胞>10² Hz），这使得耗能模量高于储能模量高，此时，细胞开始表现出更接近流体的性质。随着频率的进一步增加，储能模量逐渐趋近于常值，而耗能模量则正比于频率。

图 3 细胞在不同频率尺度下的粘弹性力学响应及其分区

良性和恶性肿瘤细胞的流变学响应

疾病不仅会引起生物和功能的改变，而且会导致细胞的物理和结构特征的异常。目前对疾病的研究主要集中在分子学、微生物学、免疫学和病理学方面，而针对细胞力学特性的改变较少。最近对各种人类疾病的病理生理学研究表明，其病因可能是由于细胞的结构和力学特性的差异以及异常的力学传导，这些力学特性变化不仅引起了疾病状态下生理功能的崩溃，还影响了细胞感知机械信号并将其转化为生化反应的能力。从生物力学的角度研究人类疾病，可以更好地理解各种人类疾病的病理生理学和发病机制，因为发生在分子和细胞水平上的变化会影响到宏观水平上的变化，并可以与之相关联，细胞力学改变可能对症状和病理生理学结果有直接贡献，这将为评估疾病的发生或发展以及确定治疗干预的目标提供一种替代的、更好的方法。实验结果表明细胞在癌变过程中力学性能也发生着巨大的变化，特别是在高频下正常和恶性肿瘤细胞的流变学特性表现出显著的差异。以往的研究中主要集中在对比细胞弹性模量的差异，对于流变学特性的研究不够深入。因此，基于自相似多级结构模型对比分析了正常细胞MCF10A和恶性肿瘤细胞MCF7的流变学差异。如图 4 所示，自相似多级结构模型可以很好地表征两种细胞的复模量和损耗角正切值随频率的变化，二者的力学性能显示出极大的差异。恶性肿瘤细胞的粘性系数与正常细胞相比略有减小，恶性肿瘤细胞的细胞骨架的紊乱和解聚导致了细胞骨架三维网络结构的极大破坏，使得从2.46 kPa几乎下降到0。低频下，普通细胞和恶性肿瘤细胞的损耗角正切值略有差别，恶性肿瘤细胞由于粘性略高，因此其损耗角正切值略高于正常细胞。除了力学性能参数之外，二者的转折频率也具有明显的差异，恶性肿瘤细胞的转折频率远远高于普通细胞的转折频率（图 5）。转折频率是通过力学性能参数来得到的，可以将刚度与粘度的差异性放大，从而更好地描述细胞之间的差异。使用自相似多级结构模型对肿瘤细胞的流变学特性进行表征可以用力学性能参数定量地表示其与正常细胞之间的差异。将粘弹性力学参数（、、、以及等）与生物因素联系起来，将更为接近使用力学指标作为早期癌症诊断的标志。

图 4 自相似多级结构模型与实验所得到的MCF10A和MCF7细胞的复模量和损耗角正切值结果对比
 
图 5 恶性肿瘤细胞的转折频率远远高于普通细胞的转折频率以上研究成果以“Frequency-dependent transition in power-law rheological behavior of living cells”为题于5月7日在线发表在《Science Advances》上。论文第一作者为西安交通大学航天航空学院多尺度力学-医学交叉实验室博士生杭久涛，通讯作者是西安交通大学航天航空学院徐光魁教授以及新加坡南洋理工大学高华健教授。在此之前，杭久涛和徐光魁教授等针对细胞材料独特的幂律蠕变响应已进行了相关研究，成果发表在《Nature Communications》(2021, 12, 6067)。这些研究得到了国家自然科学基金优秀青年科学基金的资助。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn6093

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